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脑卒中可导致通顺、嗅觉、言语、瓦解和情怀等多方面不同进程的功能艰苦，严重影响了患者的生计质地和神色职责。尽管脑卒中的康复调整已取得了一定进展，但仍然存在一些调整窘境。传统康复疗法对脑功能的收复和再生作用相对转折而被迫。跟着神经调控技艺等新兴调整技能的发展和诈骗，脑卒中后功能艰苦的康复调整有了更多的选择和但愿。迷跑神经是截止东说念主体自主神经系统的病笃神经之一。正如它的拉丁原文“vagus”含义“漫游，流浪”，迷跑神经是东说念主体内最长、分散最广的颅神经，其分支分散于全身各个系统器官，对其刺激不错转机好多器官的功能，包括大脑、腹黑、肺和胃肠说念等。相较于经颅磁刺激和经颅直流电刺激，迷跑神经刺激 (vagus nerve stimulation，VNS) 不错提供愈加永久和连续的刺激恶果，且刺激部位更为局限。VNS已被往日用于神经系统疾病的调整，是一种经过永恒考证的安全、灵验的调整治安，在难治性癫痫和重度抑郁症中的诈骗折柳已长达2福利姬系6年和18年。除了癫痫和抑郁症，目下FDA已批准的VNS适应证还包括痴肥、偏头痛、猬集性头痛和脑卒中，详见图1。
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图1. FDA已批准的VNS适应证
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VNS的分类
目下常用的VNS疗法包括植入式迷跑神经刺激（implantable VNS）（图2）和非侵入性迷跑神经刺激（non-invasive VNS），后者凭据刺激部位的不同可分为经皮耳迷跑神经电刺激（transcutaneous auricular VNS，taVNS）和经皮颈迷跑神经电刺激（transcutaneous cervical VNS，tcVNS）（图3）。
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图2. 植入式迷跑神经刺激设置
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图3. 非侵入性迷跑神经刺激设置taVNS和tcVNS
以上不同类别的VNS疗法有着不同的优污点。植入式VNS由于可在患者体内连续抑遏地开释电流，简略提供永恒褂讪的刺激，而况不需要进行极端的操作。此外，植入式VNS设置径直来回迷跑神经，简略提供更强的刺激恶果，而况不错通过转机电流强度、频率和连续时刻等参数来罢了个性化的调整。植入式VNS触及一系列外科手术才能，需要两个手术切口（图4），具有存在潜在的手术风险、用度细致等污点。相较而言，非侵入性VNS的优点在于无创性和易操作性，致使患者不错在家中进行自行操作、无需专科医护东说念主员的参与。非侵入性VNS污点则是刺激恶果相对较弱，需要更万古刻的刺激以达到沟通的恶果，而且受到皮肤厚度等身分的影响较大。在选择VNS治安时，需要轮廓斟酌患者的具体病情、调整预期、康复有计划和经济景况。
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国产视频在线看385图4. 侵入性VNS（Vivistim®系统）的手术植入才能
VNS促进脑卒中功能康复的疗效缱绻
Dawson 等东说念主一项发表于Lancet上的速即三盲对照历练标明，植入式VNS在脑梗身后上肢通顺康复中具有邃密的诈骗出路。该缱绻纳入了来自英国和好意思国共19家卒中康复机构中的106名慢性期脑梗死患者，对统统参与者进行了侵入性VNS安设颈部植首先术。VNS组领受0.8 mA、100 µs、30 Hz的脉冲刺激，对照组领受0 mA脉冲，疗程觉得6周（每周3次，统共18次），紧接着进行了居家康复锤真金不怕火。在完成VNS和洽康复疗法后的第一天，VNS组上肢Fugl-Meyer评分（FMA-UE）栽植的均值显耀高于对照组。在调整后第90天的随访中，47%的VNS组患者FMA-UE评分改善进程较大、属于具有临床风趣的调整反馈，显耀高于对照组中的改善比例24%。安全性方面，仅1名对照组患者发生了一项与手术关系的严重不良事件（声带麻木）。此项多中心高质地缱绻标明，VNS与康复锤真金不怕火相迷惑是一种极新的调整决议，对慢性期脑梗死患者的中重度上肢功能艰苦具有潜在的临床价值。
VNS在调整卒中后上肢功能艰苦的远期疗效上也体现出了显耀上风。另有一项永恒随访缱绻纳入了来自3个好意思国医疗中心和1个英国病院的共15名脑梗死患者，对其进行植入式VNS调整和为期6周的临床康复锤真金不怕火，罢了发现VNS和洽康复锤真金不怕火调整在1年时的显耀恶果不错延续到第2年和第3年，而况在第2年和第3年不错不雅察到上肢功能的进一步改善。此外，通顺行径纪录（Motor Activity Log，MAL）和脑卒中影响量表的手功能部分（Stroke Impact Scale，SIS-Hand）也泄漏了显耀的远期疗效，且无永恒的不良反馈。
此外，一篇荟萃分析同一了来自7项VNS速即对照历练觉得263名脑卒中患者的缱绻数据，发现与传统帅疗比拟，VNS和洽老例康复在纷扰扫尾即刻对通顺功能具有中等进程影响，且该效应在随访期扫尾时增强。在日常生计才气、神色健康或安全性方面，VNS和洽康复锤真金不怕火与传统康复治安莫得显耀互异。亚组分析泄漏，在脑卒中急性期和亚急性期使用taVNS设置比慢性期使用taVNS或植入式VNS的调整恶果更好。此外，较低的VNS刺激频率（20Hz优于30Hz）、较少脉冲数（单次调整<3800脉冲数优于>3800脉冲数）、较长的VNS开关时刻、较长的调整时刻、较高的每周纷扰频率均是成心于脑卒中VNS疗效反馈的身分。由此可见，脑卒均分期、特定的VNS参数和纷扰频率的组合不错影响VNS的调整恶果。
值得精通的是，包括VNS在内的诸多神经调控技艺的观念旨在增强行径学水平的康复锤真金不怕火恶果，VNS自己并不可运行行径学水平的功能改善。临床前的动物缱绻也标明，VNS与通顺锤真金不怕火的和洽疗法增强了通顺关系脑区和神经网罗中突触可塑性。因此，在践诺临床诈骗中，与VNS相和洽的科学康复锤真金不怕火（包括居家锤真金不怕火规划）是不可或缺的。
VNS改善脑卒中功能艰苦的机制探索
天然VNS的临床诈骗缱绻发展速即，但其背后的机制缱绻相对滞后。天然VNS在癫痫中的诈骗已有较长历史，但调整反馈率较低且个体互异较大，原因仍尚不明晰。VNS作用机制“黑盒”并莫得辞谢缱绻者们对探索VNS作用于险些全身各个器官和大脑各个脑区的疗效反馈的酷爱酷爱。
面临新疗法的出现，通常伴跟着较多质疑：单一的调整治安是否的确能在如斯千般的疾病中获益？在其他疾病中的调整诈骗会不会像癫痫同样，调整反馈率低而个体互异大？是否只可为某个疾病中特定的患者群体提供本质性而可靠的益处？怎么选择神经接口以及刺激的时刻、强度和模式，从而对每种疾病产生最好罢了？斟酌到神经可塑性，是否应该在通盘调整历程中对最好刺激参数进当作态调整？为了处置这些问题，需要深切了解 VNS引起的大脑反馈和外周密身系统的生理学反馈以及这些反馈与各式疾病病理生理学特质的互相作用。
近期Bowles等东说念主发表在Neuron上的一项缱绻标明，VNS与正强化同步不错通过胆碱能机制改善通顺学习恶果，栽植通顺皮层的功能。Bowles等东说念主在小鼠的迷跑神经颈段上使用了最近开荒的植入式刺激设置，并缱绻了刺激模式对前肢握取任务告捷率的影响。他们在小鼠肢体通顺或赏赐时代赐与VNS刺激，发当今赏赐时代而非通顺时代的速即刺激不错显耀改善通顺行径。这进一步营救了VNS的“赏赐性质”，恢复了“何时”赐与VNS以达到最好恶果这个关节问题，指出VNS与正强化的行径疗法和洽是一种极具出路的VNS调整新模式。
为了解答VNS怎么转机神经回路、从而影响大脑功能的机制，目下缱绻者们提议了三种机制模子：转机炎症反馈、诱发全脑行径模式蜕变和调控神经递质水平。
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VNS通过转机炎症反馈改善脑功能
多数文件标明，VNS对包括大脑在内的好多器官具有抗炎作用。多种机制触及肝、脾和肠脑轴。其中，乙酰胆碱对介导促炎细胞因子的阻碍起着病笃作用（图5）。VNS可激活小胶质细胞表型变化，并在缺血/再灌输损害中进展出神经保护作用。在动物模子中，VNS可使缺血半暗带中的小胶质细胞从促炎表型转机为转机表型，裁减了促炎表型象征物如指引型一氧化氮合酶（iNOS）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的水平，并通过激活α7烟碱乙酰胆碱受体（α7nAchR）抒发，增多了转机表型象征物精氨酸酶1（Arg1）和转机助长因子β（TGFβ）的抒发。可见，VNS通过激活胆碱能受体转机了小胶质细胞，并介导了对促炎细胞因子的阻碍，从而对脑卒中具有潜在神经保护作用。
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图5. VNS转机炎症反馈
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VNS诱发的功能神经影像学蜕变
另有功能磁共振（fMRI）缱绻标明，VNS以刺激强度依赖的方法在往日脑区规模内（包括脑干、丘脑、海马体、下丘脑和新皮质）转机血流和神经行径（图6，上）。使用静息态功能磁共振成像 (rs-fMRI)的缱绻发现，在领受低频 (1-20 Hz) taVNS 调整的患者中，静息态功能采集不错发生连续性蜕变。此外，高频阈值下的taVNS缱绻中不雅察了以扣带回和岛叶为种子点的静息态功能采集变化，发现扣带回前部和右侧颞上回之间、以及岛叶和右楔前叶之间等脑区间的功能采集出现了显耀变化（图6，下）。这标明taVNS不错对内感受和难熬加工等关系的脑区的产生连续性影响。
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图6. VNS诱发的fMRI蜕变
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VNS蜕变神经递质水平调控皮层功能
第三种是神经递质模子。该机制模子强调VNS引起的单胺类神经递质（去甲肾上腺素NE、5-羟色胺 5-HT等）和乙酰胆碱开释增多转机了炎症反馈和神经行径的变化，并进一步改善了临床症状。VNS不错诱发多个大脑结构中多种单胺类神经递质的开释，有助于临床获益（图7）。
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图7. VNS刺激孤束核后触及的主要通路和神经递质
此外，乙酰胆碱关于VNS运行的神经效应也至关病笃。基底前脑 (basal forebrain，BF) 中大部分的胆碱能和非胆碱能神经元齐受到VNS的转机，VNS不错诱发乙酰胆碱从基底前脑向皮质的开释（图8）。而且胆碱能开释反馈的强度与VNS刺激强度、瞳孔膨胀进程密切关系。相应地，损害基底前脑后，不再能不雅察到VNS与通顺锤真金不怕火和洽指引的通顺皮层可塑性。有缱绻者通过细胞类型特异的光遗传学治安，在VNS和洽赏赐历程中使基底前脑中的胆碱能神经元千里默，发现不错逆转VNS的行径学获益。
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图8. VNS刺激孤束核后通过基底前脑作用于通顺皮层
回来
VNS通过转机炎症反馈、递质水善良血流能源学等机制增强神经可塑性，不错促进神经功能的收复和神经损害后的再生，改善脑卒中后通顺和瓦解等功能艰苦。VNS有望在脑卒中后功能艰苦的康复调整中确认病笃作用。畴昔的缱绻需要进一步深切探索其在脑卒中后功能艰苦中的作用机制，并抑遏完善其临床诈骗。
REFERENCES
参
考
文
献
[1] Dawson J， Liu C Y， Francisco G E， et al. Vagus nerve stimulation paired with rehabilitation for upper limb motor function after ischaemic stroke (VNS-REHAB): a randomised， blinded， pivotal， device trial[J]. Lancet， 2021， 397(10284): 1545-1553.
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[4] Bowles S， Hickman J， Peng X， et al. Vagus nerve stimulation drives selective circuit modulation through cholinergic reinforcement[J]. Neuron， 2022， 110(17): 2867-2885.e7.
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（注：文中图片部分来自参考文件，部分来自网罗，如有侵权，请说合删除）
- 众人简介 -
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叶祥明
浙江省康复中心主任
二级诠释注解，主任医生，
博士后流动处事站导师，博士生导师
杭州医学院康复学院院长
浙江省康复与通顺医学缱绻所 常务副长处
杭州医学院康复缱绻所长处
中国康复医学会副通告长兼常务理事
浙江省康复医学会常务副会长兼通告长(法东说念主代表)
浙江省卒中学会副会长兼康复分会会长
中国康复医学会调整专科委员会副主任委员
中国康复医学会脑血管病康复专科委员会副主任委员
中国康复医学会颅脑外伤专科委员会副主任委员
浙江省康复医学质地截止中心常务主任
国度区域医疗中心浙江省重心培育专科带头东说念主
浙江省重心学科神经康复学带头东说念主
浙江省重心学科中西医迷惑神经康复学带头东说念主
浙江省重心专科中医康复学带头东说念主
浙江省康复医学会凸起孝敬奖获取者
中国康复医学会最好意思医生获取者
主编专著8部，副主编5部，主审四部，主办国度级课题3项，省部级四项，发表学术论文156余篇，其中SCI 25篇，获浙江省医药卫生科技朝上二等奖两项。
擅长脑血管不测、颅脑外伤的康复。
众人门诊时刻：每周二上昼（点击即可预约）
- 作家简介 -
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张劼
浙江大学博士
主治医生
擅长核心神经损害后谈话及瓦解艰苦康复的临床诊疗与基础缱绻。浙江省康复医学会神经调控专科委员会委员、数智化康复装备浙江省工程缱绻中心众人委员会委员。聚焦神用神色学和神经影像学缱绻，连年来以第一作家或通信作家发表SCI收录论文11篇，最高影响因子13.654分。主办国度天然科学基金面上边幅和后生边幅、浙江省天然科学基金、浙江省医药卫生科技规划面上边幅各1项，参与浙江省“标兵”“领雁”研发攻关规划1项。
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