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前代药失效，洛拉替尼焕新生！

初治ALK交融/重排（ALK+）阳性（NSCLC）患者的脑漂泊发生率较高（约30%）[1]，其颅内进展风险也跟着疾病程度不绝麇集[2-3]。可是，由于血脑障蔽的存在，传总揽疗技术很难灵验适度颅内病灶，导致脑漂泊患者的预后较差。而ALK-TKI的问世篡改了这一时势，接头标明[4-5]，ALK-TKI可权贵延伸脑漂泊患者的无进展糊口期（PFS）及总糊口期（OS）。跟着患者糊口时刻的延伸，ALK-TKI诊疗导致的不良响应问题也相继而至[6-8]。其中，药物关联性肝毁伤（DILI）亦然ALK-TKI相比常见的不良响应，临床以几项转氨酶和总胆红素（TBIL）观点升高为主要判断依据。严重的DILI即使经减量或诊疗中断处理后也无公法复，是导致诊疗停药的主要原因[9-10]。

因此，在患者的全程诊疗经由中，及时监测ALK-TKI的肝毒性问题尤为障碍，必要时应更换其他ALK-TKI药物以确保患者在糊口期延伸的同期也成绩高质地的生活。

本期“临床实战荟”将聚焦一例ALK+肺腺癌脑漂泊患者。该患者在接纳前代ALK-TKI药物诊疗激发的肝功能损害和核心神经系统（CNS）进展的困境下，改用三代ALK-TKI洛拉替尼后，不仅颅内病灶得到了赶紧适度，患者的用药安全也得到了充分保险，收尾了诊疗恶果与用药安全的双重获益。该病例由温州医科大学附庸第一病院陈俊杰医师提供，同期邀请浙江省温州医科大学附庸第一病院杨莉教育进行点评。

病例简介

一、基本情况

基本信息：男，53岁

初诊时刻：2020年9月18日

初诊主诉：反复咳嗽咳痰1年，痰中带血3月余

现病史：患者1年前无彰着诱因下出现阵发性咳嗽，伴咳白黏痰，未予醉心；3月余前出现痰中带血丝，呈鲜红色，伴胸闷。当地病院就诊，查肺部CT提醒“两肺及左肺门，纵隔淋谀媚漂泊，左下肺占位55x46mm”，遂至我院就诊。

既往史：高血压病病史2年余，未规章服药

个东谈主史：抽烟史40年，卷烟30支/日，已戒2月；饮酒史40年，白酒250ml/日，已戒2月

关联查验：

9月16日，肿瘤标识物：癌胚抗原（CEA）52.1μg/l ↑ 、细胞角卵白19片断（CYFRA21-1）7.8ng/ml ↑ 、神经元特异性烯醇化酶（NSE）32.5ng/ml ↑

9月16日，肝功能：TBIL12μmol/L、径直胆红素3μmol/L、白卵白（Alb）45.8g/L、（ALT）14U/L、谷草转氨酶（AST）17U/L、尿素氮7.8mmol/L ↑、肌酐58μmol/L

9月18日，胸部增强CT：左肺Ca伴纵隔及左肺门多发淋谀媚漂泊、左下肺动脉骨干禁闭最初琢磨，请鸠合临床，两肺散在结节，漂泊待排，冠脉钙化；心包一丝积液，肝、左肾囊肿；右肝血管瘤

图1. 2020年9月18日，胸部增强CT

9月21日，支气管镜：声带处可见白斑，左下叶支气管黏膜病变，管腔狭小至禁闭，4R、7淋谀媚，行超声支气管镜指点下的经支气管镜针吸活检术（EBUS-TBNA）

图2. 2020年9月21日，支气管镜

9月21日，腹部B超：肝内结节，慢性胆囊炎，胆囊结石，胆囊息肉，左肾囊肿

9月23日，头颅增强MR：脑内散在强化结节，鸠合病史，漂泊最初琢磨，脑内少许缺血灶，两侧上颌窦及左侧筛窦囊肿

图3. 2020年9月23日，头颅增强MR

9月25日，骨SPECT/CT：全身骨显像未见彰着漂泊风景；右侧第3前肋漂泊不以外

9月25日，支气管镜病理：（左下叶支气管黏膜）非小细胞癌，顺应腺癌、（4R、7淋谀媚）顺应癌细胞；免疫组化：CD56（－）、CK5/6（散在少数+）、CK7（+）、CgA（－）、HE（已切）、Ki67（+约20%）、NapsinA（+）、P40（散在少数+）、P63（+）、Syn（－）、TTF-1（+）

图4. 2020年9月25日，支气管镜病理图

肺癌基因检测斥逐：EML4-ALK交融基因阳性

临床会诊：

肺恶性肿瘤（左下肺腺癌，cT4N3M1c，IVB，ALK+）

纵隔淋谀媚继发恶性肿瘤

脑继发恶性肿瘤

二、诊疗经过

■一线诊疗：二代阿来替尼捏续肝损，最好疗效PR，PFS1：15个月+

2020年9月18日，患者启动行阿来替尼（600mg po bid）靶向诊疗，诊疗时代最好疗效：部分缓解（PR）（如图9所示）。因捏续肝损，2022年1月7日停用阿来替尼，本阶段无进展糊口期（PFS）为15个月+。

■不良事件（AE）－肝功能损害的处理：

患者在诊疗时代复查发现肝功能捏续相当（如图5所示），主要相当观点为TBIL和碱性磷酸酶（ALP），赐与复方甘草酸苷片、熊去氧胆酸胶囊等护肝诊疗。

图5. 阿来替尼诊疗1/2个月+后的肝功能论述[TBIL和碱性磷酸酶（ALP）等观点捏续相当]

经对症处理后，患者的TBIL观点仍捏续相当（上涨趋势）（如图6所示）。2021年3月2日及4月2日，患者永诀复查腹部CT和腹部C超，影像学会诊基本同前。

图6. 对症诊疗肝损后的TBIL（上图）、ALT和AST（下图）观点变化

（TBIL上涨趋势）

2021年6月5日到2022年1月7日历间，经屡次暂停给药或调遣阿来替尼剂量（450mg bid、300mg bid）诊疗，患者的TBIL观点永远相当（如图7所示），CEA观点也出现阶段性上涨（如图8所示），具体决议为：

2021年6月5日——暂停阿来替尼

2021年6月25日——减量阿来替尼450mg bid

2021年7月27日——减量阿来替尼300mg bid

2021年11月20日——暂停阿来替尼

2021年11月30日——阿来替尼300mg bid

2022年1月7日——停用阿来替尼

为瞩目进一步形成更严重的高胆红素血症、肝硬化、肝穷困致使物化，患者于2022年1月7日停药。

图7. 停药或调遣阿来替尼剂量诊疗后的TBIL（上图）、ALT和AST（下图）观点变化

图8. 停药或调遣阿来替尼剂量诊疗后的CEA观点变化

■二线诊疗：塞瑞替尼仍耐受性差，何况出现CNS进展，PFS2：9个月+

2022年2月15日，患者启动行塞瑞替尼（450mg po qd）靶向诊疗，患者在诊疗时代，仍出现较大不良响应，弘扬为闭幕性泻肚、皮疹、双下肢水肿，直到2022年12月初，复查胸部CT（如图9所示）和颅脑MR（如图10所示），提醒肺部病灶较前增大并出现CNS进展，疗效评估：疾病进展（PD），本阶段PFS为9个月+。

图9. 基线、一线诊疗13个月+后（PR）、二线诊疗9个月+后（PD）的胸部CT对比图

■三线诊疗：洛拉替尼安全性可管可控，快速取效达颅内PR，PFS>18个月

2022年12月31日，患者启动行洛拉替尼（100mg po qd）靶向诊疗。2023年3月6日（诊疗2个月+后），影像学表示颅内病灶彰着削弱，几近隐匿，疗效评估：颅内PR（如图10所示）。2023年5月8日（诊疗4个月+后），肺部病灶捏续削弱，守护PR（如图11所示）。诊疗时代，患者仅出现高脂血症，安全性可管可控，合座耐受精良无比。截止当今（2024年7月），患者三线PFS已超18个月。

图10. 基线、二线诊疗9个月+后（PD）、三线诊疗2个月+后（PR）的头颅MR对比图

图11. 三线洛拉替尼诊疗前、4个月+后（PR）的胸部CT对比图

AE-高脂血症的处理：

患者在诊疗时代复查发现血脂观点相当，赐与阿托伐他汀钙片诊疗。在降脂诊疗后，患者的甘油三酯观点迤逦波动（如图12所示），而总胆固醇观点捏续下跌（如图13所示），合座可管可控，连续赐与洛拉替尼诊疗。

图12. 三线洛拉替尼诊疗时代的甘油三酯观点变化

图13. 三线洛拉替尼诊疗时代的总胆固醇观点变化（下跌趋势）

三、病例转头

患者为53岁男性，会诊为晚期左下肺腺癌，伴纵隔淋谀媚和脑漂泊，基因检测提醒ALK+。 患者一线接纳阿来替尼诊疗，但因肝功能损害而调遣诊疗决议，经诊疗后TBIL观点仍捏续相当。 为防进一步形成更严重的肝损，患者改用塞瑞替尼，也出现一系列不良响应，何况9个月后复查表示CNS进展。 于是，三线诊疗接纳洛拉替尼，赶紧适度了颅内进展，并在2个月后复查表示颅内PR，4个月后复查肺部病灶也守护PR。 洛拉替尼诊疗时代，患者的高脂血症合座可控，安全性精良无比。 当今，患者接纳洛拉替尼诊疗已超18个月，未见肿瘤进展。

内行点评

在探讨上述ALK+患者诊疗案例时，咱们不难发现，药物安全性在总共这个词诊疗经由中占据着举足轻重的地位。滥觞，患者使用阿来替尼算作一线诊疗药物，随后出现了肝功能相当。尽管经过护肝诊疗、剂量调遣致使暂停药物，患者的部分肝功能观点有所改善，但TBIL观点仍然相当。据《ALK-TKI不良响应措置西南内行提议（2021年版）》[9]指出，3级-4级的肝酶升高的总体发生率在30%以下，真确进展为重度DILI的情况相对较少，因此肝酶升高并非是立即停药的指征，但当出现TBIL升高时需要引起警惕，若连续用药可能诱发肝功能穷困，因此作念出了停药的决定。

干涉二线诊疗阶段，鉴于诊疗聘请有限的情况（那时三代药尚未上市），无奈赐与患者使用了塞瑞替尼，诊疗仍出现一系列不良响应，何况在诊疗9个月后出现了CNS进展。此时，距离患者启动一线诊疗也曾已往了两年余，ALK+NSCLC的靶向诊疗时势在此时代发生了权贵变化，咱们不得不再行注释诊疗决议的聘请，并寻求更安全灵验的替代药物。

洛拉替尼算作三代ALK-TKI，具有私有的大环酰胺结构，不仅具有寥落的抗肿瘤活性，更在安全性方面弘扬出色。2022年4月29日，洛拉替尼得胜取得国度药监局（NMPA）批准上市，并被纳入2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC指南[11]，算作一/二代ALK-TKI诊疗失败后的优选决议。同期，洛拉替尼也被2022年好意思国国度抽象癌症蚁集（NCCN）指南[12]V5版捏续保举为一线优选及一/二代ALK-TKI诊疗失败后的聘请。

一项中国临床II期接头[13-14]进一步说明了洛拉替尼在经治的ALK+晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。该接头纳入了109例中国ALK+局部晚期或漂泊性NSCLC患者，部队1为使用克唑替尼诊疗后进展的患者（n=67），部队2为使用其他ALK-TKI后进展（既往是否接纳克唑替尼诊疗均可）的患者（n=42），患者入组后均使用洛拉替尼进行诊疗。在颅内疗效方面，洛拉替尼展现出捏久的病灶适度恶果，部队1和部队2患者的颅内客不雅缓解率（IC-ORR）永诀为83.8%和50%，且颅内病灶中位缓解捏续时刻（DoR）均未达到。安全性方面，洛拉替尼最常见的不良响应为高脂血症，这与民众东谈主群数据一致[15]，且合座可控。

在本案例中，患者在接纳三线洛拉替尼诊疗后，CNS进展得到了快速适度，仅两个月就达到了颅内PR，并守护了栽种18个月的PFS。值得一提的是，患者在三线诊疗时代，仅出现高脂血症这一可控的不良响应，合座耐受性极佳，未出现其他严重毒副响应。

要而论之，ALK-TKI药物的安全性无疑成为了咱们全程措置计谋中的核心考量成分，这不仅关乎患者诊疗的捏久性，更径直关联到患者的人命安全和生活质地。洛拉替尼算作一种新式的ALK-TKI，靠近二代ALK-TKI诊疗的失败与不耐受，洛拉替尼以可控的安全性和优异的抗肿瘤活性，十分是在适度CNS进展方面的上风，为临床医师和患者带来了更多的诊疗聘请和但愿。

内行简介

杨莉 教育

医学博士，副主任医师

浙江省温州医科大学附庸第一病院呼吸与危重症医学科副主任

中国慢阻肺定约成员

浙江省医学会呼吸分会青委会副主任委员

浙江省医学会香烟学组委员

温州市医学会呼吸病学分会委员

内行简介

陈俊杰 医师

主治医师 中共党员

介入肺脏病学浙江省重心现实室迫切成员

浙江省医师协会肿瘤精确诊疗专科委员会后生委员

主要从事呼吸系统疾病的诊治、呼吸介入关联诊疗。参与慢阻肺关联的国度重心研发有打算1项以及多项国度当然基金和省当然基金课题接头。主捏浙江省当然基金、省卫生厅、温州市科技局等接头样子，当今也曾发表关联论文10余篇。

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参考文件：

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